
Родился в Александрополе (ныне Гюмри, Армения) 26 октября (7 ноября) 1881 года в семье предпринимателя. Имеет армяно-греческие корни.
В 1901 году окончил реальное училище в Тифлисе и поступил в Киевский политехнический институт, но в 1902 году был исключён за участие в политических волнениях. Уехал в Цюрих (Швейцария) и там начал учебу на философском факультете Цюрихского университета, одновременно занимаясь ваянием в мастерской скульптора А. Мейера. Вскоре по его совету поступил в мюнхенскую Академию художеств. После ее окончания в 1905 году уехал в Париж, был близок к символизму, увлекался скульптурной архаикой (Месопотамия, Древний Египет). В 1907 году вернулся в Россию, жил в Тифлисе и Ялте, осенью 1910 года переехал в Москву и 7 ноября был приглашён сделать посмертную маску Л.Н. Толстого.
Революцию Меркуров принял сразу. 12 апреля 1918 года Совет Народных Комиссаров принял декрет «О памятниках республики», а 30 июля 1918 года утвердил список имён исторических деятелей, монументы которых надлежало установить в городах России. К этому моменту в мастерской Меркурова уже были две готовые гранитные статуи из этого списка – Ф. М. Достоевского, выполненная в 1914 году по заказу миллионера Шарова, и Л. Н. Толстого, выполненная в 1912 году.
Меркуров предложил Моссовету эти уже готовые статуи, и специальная комиссия под председательством А. В. Луначарского одобрила их.
В 1920-е годы Меркуров стал членом АХРР – Ассоциации художников революционной России, созданной в 1922 году. Он был лично знаком с В. И. Лениным, создал его посмертную маску и многочисленные монументальные изображения.
Он многократно снимал посмертные маски, в том числе со знаменитых писателей и политиков (Л. Н. Толстого, А. Белого, М. Горького, Ф. Дзержинского и других, всего более 300).
В последующем он стал одним из первых скульпторов-монументалистов, регулярно получавших государственные заказы на статуи Ленина и Сталина. Меркурову принадлежат три самые большие по размерам: монумент в Ереване высотой 49 метров вместе с постаментом; в Дубне памятники Ленину и Сталину по две стороны от входа в Канал имени Москвы; и на Всесоюзной сельскохозяйственной выставке в Москве. Памятники Ленину и Сталину стояли на противоположных берегах канала имени Москвы. После разоблачения «культа личности» памятник Сталину был взорван, однако постамент остался.
С середины 1940-х годов скульптурные образы вождей стали больше заказывать Томскому, Вучетичу и другим.
В эпоху хрущёвской «оттепели» многие монументы Сталину работы Меркурова были демонтированы или уничтожены.
В 1944–1950 годах Меркуров был директором Государственного музея изобразительных искусств имени А.С. Пушкина. Под его руководством проводилось восстановление здания музея, пострадавшего во время войны от бомбардировок, и подготовка к открытию экспозиции.
С. Д. Меркуров умер 8 июня 1952 года.
За свои работы получил две Сталинские премии первой степени (1941, за скульптуры В. И. Ленина в Зале заседаний Большого Кремлёвского дворца и И. В. Сталина на Всесоюзной сельскохозяйственной выставке; 1951, за памятник И. В. Сталину в Ереване). Имел звания заслуженного деятеля искусств Армянской ССР (1940), заслуженного деятеля искусств РСФСР (1942), народного художника СССР (1943), народного художника Армянской ССР (1950). Награжден орденом Ленина (1939), двумя орденами Трудового Красного Знамени (1947, 1952) и медалями.
Кроме статуй вождей Меркуров создал гранитную статую Л. Н. Толстого (1913). В 1972 году она установлена у здания музея Толстого на Пречистенке в Москве. Гранитную статую Ф. М. Достоевского (1911–1913). В 1918 году установлена на Цветном бульваре, в 1936 году перенесена на ул. Достоевского. Символическую фигуру в граните «Мысль» (1913), установлена на могиле автора в 1956 году. Памятники Н. П. Бурденко (1949), А. В. Вишневскому, К. Э. Циолковскому, С. Шаумяну, Ф. Э. Дзержинскому, горельеф «Расстрел 26 бакинских комиссаров» (1924–1946) и многие другие. Бюсты на могилах Я. М. Свердлова, М. В. Фрунзе, Ф. Э. Дзержинского, М. И. Калинина и А. А. Жданова в Некрополе у Кремлёвской стены в Москве.